האחים בז'רנו 7 מ. הבורסה, רמת גן

חיסוני mRNA: דרכי השפעה, ספיגה, פיזור ברקמות והקשר לפוריות ומערכת הרביה

שיתוף הכתבה:

חיסוני mRNA: דרכי השפעה, ספיגה, פיזור ברקמות והקשר לפוריות ומערכת הרביה – בניסויים בבעלי חיים ובני אדם.

רקע

ההתקדמות הטכנולוגית של העשור האחרון אפשרה את התפתחות חיסוני ה-mRNA ככלי חדש ומשמעותי בתחום החיסונים. ככל טכנולוגיה חדשה בתחום הרפואי, חיסון זה מעלה חששות בנוגע לבטיחותו והשפעותיו לטווח הארוך.

סיכום הספרות בנושא

1. שם המאמר: mRNA vaccines — a new era in vaccinology
תוכן המאמר: מאמר שפורסם ב-Nature ומסכם את כל מה שהיה ידוע עד 2018 על חיסוני ה-mRNA.

כיום קיימים שני סוגים עיקריים של חיסוני mRNA:

  • חיסון ה-mRNA הקונבנציונאלי (non-replicating mRNA):
    חיסון המכיל מולקולות mRNA בלבד, המקודדות לאנטיגן הרלוונטי, ומכילה את ה-5′ and 3′ untranslated regions (UTRs) הרלוונטיים לחלבון זה.
  • Virally derived, Self-amplifying RNA:
    חיסון המכיל מולקולות mRNA המקודדות לאנטיגן הרצוי, ובנוסף את ה-viral replication machinery המאפשרת שכפול RNA וביטוי חלבונים נרחב.

האתגר שעומד בפני מתן חיסונים אלו הוא העמידות של מולקולות ה-mRNA בטווח החוץ-תאי.

מולקולות mRNA ערומות לרוב עוברות פירוק מהיר ע"י RNases חוץ תאיים ולא עוברות אינטרנליזציה יעילה לפנים התא. על כן, פותח מגוון רחב של נשאים שמאפשרים cellular uptake ומגנים על ה-mRNA מדגרדציה.

קיימים מספר סוגים של נשאים, וכאמור העמידות והאינטרנליזציה של חיסון ה- mRNA תלויה בסוג הנשא:

  1. ללא נשא – ה- mRNA מוזרק לבדו בעיקר לבלוטות לימפה ולעור, ועובר אנדוציטוזיס (Endocytosis) בעיקר ע"י Antigen-presenting cells.
  2. פרוטאמין – חלבון טעון חיובית המגן על ה- mRNAמדגרדציה ע"י ה-RNase החוץ-תאי (חומר זה מצוי טבעית בתהליך הספרמטוגנזה ומגן על החומר הגנטי מדגרדציה).
  • ליפידים ופולימרים – מסייעים לאינטרנליזציה של החיסון. אחת מהטכנולוגיות בקטגוריה זו היא Lipid nanoparticles (LNP) המשמשת כיום בחיסון הקורונה בין השאר, ומובילה לקליטה של החיסון בעיקר בהפטוציטים (עקב הקשירה ל-apolipoprotein E והרצפטורים הרלוונטיים לו).

מנגנוני ה- uptakeהתאי בהם נעשה שימוש תלויים בסוג התא אליו מיועדת מולקולת ה-mRNA, בתכונות הפיזיו-כימיות של מולקולת ה-mRNA ובסוג הנשא הנבחר. תכונות אלו משפיעות על הפיזור באיברים שונים. מכאן שכל סוג חיסון mRNA הוא בעל פיזור ביולוגי שונה.

חששות הבטיחות הרלוונטיות לחיסונים אלה, העולות ממחקרים רלוונטיים, כוללות דלקת מקומית וסיסטמית חמורה במקרים נדירים, אוטואימוניות, והימצאות RNA בטווח חוץ-תאי, גורם הידוע כפוגם בחדירות האנדותל ובכך מגביר סיכון לבצקות (Oedema). מחקר נוסף הראה ש-RNA חוץ תאי הגביר קואגולציה של הדם ויצירת קרישים פתולוגיים, דבר שעשוי להשפיע על השרשת שליה ועל פוריות, על אף שקשר זה לא צוין באף מחקר.

 

2. שם המאמר: Methylation Pathways and SARS-CoV-2 Lung Infiltration and Cell Membrane-Virus Fusion Are Both Subject to Epigenetics תוכן המאמר: מסכם את הקשר בין מנגנון הוירוס לבין המנגנון השלייתי, לא טוען לסיכון לפוריות.

על מנת שוירוס יוכל להיכנס לתא, עליו להתאחד עם ממברנת התא (אנדוציטוזיס). התא המאוחד נקרא Syncytium. יצירתSyncytium  היא שיטה טיפוסית לוירוסים ממשפחת הקורונה וביניהם SARS-CoV-2 לכניסה לתא.

יצירת Syncytium  היא גם חלק מהתפתחות השליה ביונקים. גנים בשםsyncytin  יוצרים את החלבונים syncytin 1 ו- syncytin 2המסייעים להיווצרות השליה והופכים אותה לבלתי חדירה ועמידה לתגובה חיסונית אימהית (mother–child immune tolerance). גנים אלו פעילים בשליה ומושתקים באמצעות היפרמתילציה בשאר הרקמות בגוף. מספר וירוסים משתמשים במנגנון זה על מנת להתאחד עם התא: הוירוס מסיר את המתילציה (demethylate) מגנים אלו ברקמות שונות בגוף על מנת לעורר את הייצור שלהם וליצור באמצעותם Syncytium  עם התא.

בעקבות מאמר זה ובעקבות הדמיון (החלקי) בין רצפי ה-mRNA בחיסון (הקורונה) לגנים מסוג syncytin, עלו חששות שהחיסון יגרום לתגובה חיסונית נגד היווצרות שליה ומכאן לבעיית פוריות. אף על פי כן, קשר זה לא צוין במאמר.

 

3 שם המאמר: The mRNA COVID-19 vaccine and pregnancy: What you need to know
תוכן המאמר: אין חשש לחסן בהריון או בתקופה הטרום הריונית. עם זאת, חום נצפה כתופעת לוואי בכ-10-15% מהמחוסנים. חום במהלך ההריון המוקדם נמצא כמעלה את הסיכוי לפגמים מולדים ואובדן הריון. על כן ממליצים ליטול תרופות להורדת חום במידה ומתפתח חום לאחר מתן החיסון.

 

 4. שם המאמר: Sperm specific proteins-potential candidate molecules for fertility control
תוכן המאמר: עוסק בתחום Immuno-contraception, המפתח טכנולוגיה חדשה שעשויה לשמש בעתיד כאמצעי מניעה חדשני. לזרע הגברי חלבוני שטח ייחודיים המסייעים לו בהפריית הביצית. טכנולוגיה זו כוללת הזרקה של חיסון המכיל אנטיגן מהזרע הגברי, ובכך מובילה להתפתחות תגובה חיסונית נגד הזרע, ובעצם למניעת הפרייה והריון. כיום תחום זה נמצא במחקר ואינו בשימוש קליני.

המסקנה העולה מן הסקירה

חיסוני ה-mRNA מהווים כלי חדש ובעל פרופיל בטיחות משופר לעומת טכנולוגיות החיסון הוותיקות יותר, ואינו בעל קשר מבוסס לפוריות ורביה. בנוסף, הפיזור הביולוגי בגוף משתנה מאד בין חיסון לחיסון כתלות בסוג התא, בתכונות הפיזיו-כימיות של מולקולת ה-mRNA, ובנשא המצורף אליה.

יצוין שישנם מאמרים רבים העוסקים בתחום חיסוני ה-mRNA, אך רובם עוסקים בחידושים ביעילות ובטיחות החיסונים ובתחומים בהם ניתן לעשות שימוש בטכנולוגיה זו. בסקירה זו לא נמצאו מאמרים המציינים קשר כלשהו בין פוריות ורבייה לבין טכנולוגיה זו מלבד אלו שצוינו כאן.

סימוכין

  1. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 17, 261–279 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
  2. leo Pruinboom. Methylation Pathways and SARS-CoV-2 Lung Infiltration and Cell Membrane-Virus Fusion Are Both Subject to Epigenetics. Front. Cell. Infect. Microbiol., 26 May 2020
  3. The mRNA COVID-19 vaccine and pregnancy: What you need to know

    https://www.uchicagomedicine.org/forefront/coronavirus-disease-covid-19/mrna-covid-19-vaccine-pregnancy-breastfeeding

  4. Suri, A. Sperm specific proteins-potential candidate molecules for fertility control. Reprod Biol Endocrinol 2, 10 (2004). https://doi.org/10.1186/1477-7827-2-10

לקבלת פרטים נוספים

מאמרים ומידע נוסף