שימוש בתרופות אונקולוגיות פגות תוקף

רקע

תאריך התפוגה מציין את משך הזמן בו המוצר צפוי לבצע את הפעולה לשמה הוא נוצר ביעילות בה הוא שווק, בהינתן אחסון בתנאים מוגדרים ומתאימים, ואחריו אין להשתמש בו. ארגון הבריאות העולמי (WHO) קבע כי אין לספק או לקבל מוצרים רפואיים לאחר תאריך התפוגה שלהם, או קרוב למועד התפוגה, בהינתן שמועד התפוגה צפוי להגיע לפני השימוש במוצרים על ידי הצרכן. במקרה של תרופות, תאריך התפוגה נקבע ע"י היצרן ומסתמך על תוצאות של בדיקות יציבות מחמירות אשר נעשות עבור כל תרופה ותרופה, בהינתן תנאי האריזה ותנאי היציבות הנדרשים¹.

סיכום הספרות בנושא – תאריכי תפוגה בכלל ובתרופות אונקולוגיות בפרט

בשנת 1979 החל מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) לדרוש רישום של תאריך תפוגה על תרופות מרשם ותרופות ללא מרשם וקבע כי תאריך התפוגה של התרופה הוא חלק קריטי בהחלטה אם המוצר בטוח לשימוש ויעבוד כמתוכנן וכי שימוש במוצרים רפואיים שפג תוקפם עשוי להיות מסוכן ומזיק. עפ"י ה-FDA מוצרים רפואיים שפג תוקפם עשויים להיות פחות יעילים ואף מסוכנים עקב שינוי בהרכב הכימי או פירוק החומרים הפעילים. בנוסף, תרופות מסוימות שפג תוקפן נמצאות בסיכון לזיהום. בפועל, לאחר שתאריך התפוגה חלף אין כל ערובה לכך שהתרופה תהיה בטוחה ויעילה². הנזק המהותי ביותר יכול להיגרם כי ייתכן ותרופה כזו לא תספק למטופל את התועלת המיועדת על רקע ירידה ביעילות כתוצאה מהתפרקות של החומרים הפעילים. בנוסף, עם התפרקות התרופה היא עלולה לייצר תרכובות רעילות העלולות לגרום לתופעות לוואי. על פי ה-FDA, חולים עם מחלות קשות ומסכנות חיים עשויים להיות פגיעים במיוחד לסיכונים פוטנציאליים של תרופות אלו³.

על פי ה-WHO, בעת ההגעה לתאריך התפוגה ניתן לבצע מבחן יציבות חוזר להערכת יציבות התרופה והארכת תאריך התפוגה בהתאם, אך גם זאת רק כאשר היצרן קיבל אישור מטעם הרשות הרגולטורית הלאומית להרחיב או לחדש את חיי המדף ורק לאחר ביצוע המבחנים המתאימים. נקבע במפורש כי אין לבצע הארכת חיי מדף על ידי הרוכש, אלא אם מדובר במקרים חריגים (כגון מחסור במוצר) אז על הרוכש לשקול להאריך את תאריך התפוגה של התרופות, אך זאת בכפוף לתנאים שונים – כגון זמינות נתונים מדעיים, יישום עקרונות ניהול סיכונים ואישור הרשות הרגולטורית הלאומית. בהינתן הארכת חיי מדף, תאריך התפוגה החדש צריך להירשם על האריזה. עם זאת, ה-WHO מציין כי כאשר רשות לאומית בוחרת בהארכת חיי מדף לתרופה מסוימת, יש לשקול זאת רק עבור תרופות אשר אוחסנו בתנאים מבוקרים בהתאם להמלצות היצרנים, ויש להשתמש במלאי כזה רק במקרי חירום וכאשר אין זמינות של מלאי חלופי או תרופות חלופיות. ועדת מומחים שהתכנסה ע"י ה-WHO המליצה כי פעולה כזו צריכה להיות באחריותה הבלעדית של כל רשות לאומית, תוך התחשבות בנקודות הבאות, כדי להבטיח כי אין כל השפעה שלילית על החולים: יש להתייעץ עם היצרן לקבלת ראיות התומכות בהארכת חיי המדף, המוצרים נשמרו ונשמרים בתנאי אחסון העומדים בדרישות היצרן, ביצוע מעקב ע"י הרשות הרגולטורית הלאומית ^1,4.

עפ"י הגדרת משרד הבריאות, המסתמכת על המכון לשיטות טיפול תרופתי בטוחות (ISMP), תרופות כימותרפיות המשמשות לטיפול בסרטן נחשבות לתרופות "בנות סיכון", וכיוצא בזאת השימוש בהן הינו בסיכון מוגבר לגרימת נזק משמעותי לחולה כאשר משתמשים בהן בצורה שגויה, בהשוואה לתרופות שאינן "בנות סיכון". טעויות במתן תרופות כימותרפיות יכולות להתרחש בכל שלבי תהליך הטיפול בתרופות (מרשם, הכנה וניהול) והפחתת הסיכון בשימוש בתרופות כימותרפיות אמורה להיות מטרה מרכזית לכל המוסדות הרלוונטיים ^5,6.

כחלק מהאמצעים למניעת טעויות בטיפולים כימותרפיים, האיגוד הבינלאומי לרוקחות אונקולוגית (ISOPP) קבע שחייב להיות נוהל קפדני לבדיקת תאריכי התפוגה של התרופות האונקולוגיות בכל מוסד וכן מדיניות ונהלים לסילוק מלאי שפג תוקפו⁷.

חשוב לציין שחלק מהתרופות האונקולוגיות מוכנות בפועל על ידי מחלקת הרוקחות במוסד המטפל. בהינתן הכנת תרופה על ידי הרוקח, עליו להחזיק במידע הנדרש לצורך הכנתה וקביעת תאריך התפוגה של המוצר המוגמר. לשם כך יצרני התרופות מספקים בדרך כלל נתונים כיצד להכין את מוצריהם ואת היציבות הפיזיקוכימית הנלווית לכך. בשל הרגישות בטיפול בתרופות אונקולוגיות, עפ"י הסטנדרטים של האיגוד לרוקחות אונקולוגית, צריכה להיות טבלה או תרשים הזמינים באזור ההכנה של תרופות אונקולוגיות ומעודכנים באופן תדיר ומפרטים את תאריכי התפוגה המקסימליים המקובלים לתרופות אלו, כאשר נתונים אלה צריכים להתבסס על היציבות והתאימות בריכוז הסופי, על הסוג והנפח של התוצר החדש, רמות הסיכון לזיהום מיקרוביאלי, ותנאי האחסון האופטימליים (מוגנים מאור, בקירור)⁷.

האם ישנם מחקרים שהראו שטיפול בתרופות אונקולוגיות פגות תוקף מזיק למטופלים?

בסקירה רחבה לא נמצאו מאמרים שבדקו באופן ישיר את ההשפעה/היעילות של תרופות אונקולוגיות שפג תוקפן. עם זאת, נמצאו מאמרים שבדקו שימוש בתרופות אונקולוגיות ספציפיות לאחר שפג תוקפן באזורים מרוחקים אליהן לא הגיעה אספקה חדשה בזמן, ובמצב שלא היה תחליף ראוי לטיפול. כמו כן, לאחר בדיקת פוטנציאל היעילות והמסוכנות שלהן במידע שהתקבל מהיצרן ורק כאשר לא הייתה ברירה אחרת. במאמרים בודדים אלו עלה שהטיפול בתרופה הספציפית שנבדקה, בתקופה שלאחר תאריך התפוגה אך הקרובה אליו, לא גרם לשום נזק והיה יעיל באותה מידה (באופן תאורטי, בפועל קשה לבדוק זאת מטיפול באדם בודד)⁸.

בנוסף, עלו עדויות לתרופות שונות, שאינן אונקולוגיות, שנבדקו ע"י גורמים שונים (בארה"ב קיים פרויקט שלם העוסק בבחינת היבט זה) במטרה להאריך את חיי המדף שלהם ולקבוע להם תאריך תפוגה חדש. בבפועל תאריך התפוגה שלהן אכן הוארך במספר שנים, אבל רק תחת פיקוח ובדיקות מעמיקות של גורמים רשמיים שונים ולא על דעת המטפל⁹.

במקומות שונים גם נכתב שסביר שהיעילות של תרופה עשויה להישמר גם עד עשרות חודשים אחרי תאריך התפוגה שלה, אבל תמיד האמרה סויגה בכך שאי אפשר לדעת בוודאות בלי בדיקות יציבות שיקבעו את התאריך החדש¹⁰.

דגשים חשובים שעלו בסקירה

• תרופות אונקולוגיות מוגדרות עפ"י משרד הבריאות כתרופות "בנות סיכון", שימוש "רגיל" בתרופות אלו מהווה פוטנציאל למסוכנות ושימוש לא נכון בהם מסוכן יותר משימוש לא נכון בתרופות רגילות – על כן יש להתייחס לעמידה בסטנדרטים ובנהלים הנוגעים לשימוש בהן בחומרה יתרה.
• על פי ה-FDA, חולים עם מחלות קשות ומסכנות חיים עשויים להיות פגיעים במיוחד לסיכונים פוטנציאליים של תרופות פגות תוקף.
• בשל הסכנה הפוטנציאלית בשימוש בתרופות פגות תוקף, האיגוד הבינלאומי לרוקחות אונקולוגית (ISOPP) קבע שחייב להיות נוהל קפדני לבדיקת תאריכי התפוגה של התרופות האונקולוגיות בכל מוסד וכן מדיניות ונהלים לסילוק מלאי שפג תוקפו.

סימוכין

1. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series, Fifty-fourth report, World Health Organization 2020.
2. https://www.fda.gov/drugs/special-features/dont-be-tempted-use-expired-medicines
3. https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/expiration-dates-questions-and-answers
4. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series, Forty-sixth report, World Health Organization 2012.
5. Marzal-Alfaro, Mb., Rodriguez-Gonzalez, C. G., Escudero-Vilaplana, V., Revuelta-Herrero, J. L., González-Haba, E., Ibáñez-Garcia, S., Iglesias-Peinado, I., Herranz-Alonso, A., & Sanjurjo Saez, M. (2020). Risks and medication errors analysis to evaluate the impact of a chemotherapy compounding workflow management system on cancer patients’ safety. Health Informatics Journal, 26(3), 1995–2010.
6. https://www.health.gov.il/hozer/mr41_2013.pdf – חוזר משרד הבריאות לטיפול בתרופות בנות סיכון
7. Section 20 — Medicines management. (2007). Journal of Oncology Pharmacy Practice, 13(3_suppl), 76–79.
8. Using expired supply in times of drug shortage. Lemos, Mário de; Kletas, Victoria; Man, Sally; Walisser, Susan. Journal of Oncology Pharmacy Practice; London Vol. 18, Iss. 2, (Jun 2012): 319.
9. Stability Profiles of Drug Products Extended beyond Labeled Expiration Dates. Robbe C. Lyon, Jeb S. Taylor, Donna A. Porter, Hullahalli R. Prasanna, Ajaz S. Hussain. Journal of Pharmaceutical Sciences. Volume 95, Issue 7, July 2006, Pages 1549-1560.
10. Stability of Active Ingredients in Long-Expired Prescription Medications. Lee Cantrell, Jeffrey R Suchard, Alan Wu, Roy R Gerona. Arch Intern Med. 2012;172(21):1685-1687.